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                美研 | ADC,为靶向给药而精准深耕
                2021-12-23
                |
                访问量:

                抗体药物偶联物(ADC)是近年来肿瘤治疗研究的焦点,因其良好的靶向性和明显的临床疗效成为←抗体药物研发的前沿,是我国新药研发的战略重点之一。但国内能提供ADC药物的整套药代和安全性评价服务并通过NMPA技术审评的CRO公司并不多。

                美迪西在ADC的临床前研究『方面拥有专业的技术团队】和丰富的项目研究经验,可为客户提供一整套的临床△前服务。ADC药物组□成相对复杂,为降低研发风险,美迪西有责任并且也希望有机会与医药界同仁携手推动靶向治疗药物的发展。

                抗体药物偶联物(ADC)是一种将高选择性的抗体○和强细胞毒性的Payloads通过Linker偶联而获得的药物。ADC Payloads通常︼是有效的抗有丝分裂细胞毒素或DNA 烷化剂或具有其他细胞杀伤↓机制的试剂。ADC结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性以及细胞毒性药物的强大肿瘤杀伤力,且克服了单抗的细胞毒性弱和细胞毒性药物系统毒性大的问题,具有1+1>2的治疗肯定有什么古怪优势。

                ADC药物发展史

                1906年,首次提出 ”Magic Bullet“ 靶向治疗概念;

                1967年,ADC概念首次被√提出;

                1972年,用非共◣价偶联的ADC进∩行动物试验;

                1975年,用共价偶联的ADC进行就在一瞬间动物试验;

                1983年,首款ADC药物进行临床试验阶段;

                1993年,BR96-Doxorubicin conjugate (BMS-182248) 在人肿瘤异种移植物小鼠模型中实现治愈;

                2009年,Mylotarg (Pfizer) 成为首◤款获批的ADC药物;

                2010年,Mylotarg  从∴美国撤市;

                2011年,   Adcetris (Takeda) 获FDA批准;

                2013年,Kadcyla (Roche) 获FDA批准;

                2017年,Besponsa (Pfizer) 获FDA批准;

                2017年,Mylotarg (Pfizer) 重新上市;

                2019年,Polivy (Roche)、Padcev (Seagen 和Astellas) 、Enhertu (第一三共和AstraZeneca)三款ADC药物相★继获得FDA批准;

                2020年,Trodelvy (Gilead)、Blenrep (GSK) 获FDA批准;

                2021年,Zynlonta (ADC Therapeutics)、爱地希 (荣昌生物) 获批......

                鉴于Payloads、Linker和偶联方法的改进,ADC的开发在过去╳十年中取得了显著进展。特别是,Linker的设计对调节 ADC 在体循环中的稳定性和肿瘤中的Payloads释放效率方面起着关键作用,从而影响 ADC 的药代动力学 (PK)、药效和毒性特征。
                迄今为止,FDA已批准了十多种ADC药物。尤其,近几年批准的 Zynlonta、Trodelvy、Polivy、Enhertu、Adcetris、Kadtanstuzine和 Besponsa正不断扩大√ ADC 的应用范围。
                所以,ADC药物市场真可谓卧虎藏龙,法国图尔大学2020年在《Nature Reviews Drug Discovery》发表文章预测2026年ADC药物的销售额将超ㄨ过164亿美元。其中包括5款重磅药物Enhertu,Padcev,Kadcyla,Adcetris,Trodelvy。

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                全球在研及上市ADC药物研发阶段

                国内药企紧随ADC行业热潮

                国内ADC药物研发热情高涨,“群雄逐鹿”。早期布局ADC药物的多为技术平♂台型公司,例如荣昌生物、多禧生物、百奥泰、乐普生物等。
                荣昌生物开发的RC48是中国最早进气势竟然在不断入临床研究的国产ADC药物之一。RC48以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点,能精准识别癌细胞◎并与之结合,穿透细胞膜进入其内部,从而杀死癌细胞。
                多禧生〗物是国内ADC产品布局最多的企业之一,目前拥有20多条ADC研发管线。多禧生物不断引进先进平台,致力于打造完整ADC研发生产链条,引进了一大批先进欧美研发、检验和中试生产设备,建立了完善研发∑和中试平台。具有@独立从事ADC药物研发与生产的能力。
                DAC-002正在开展HER2阳性晚期乳腺癌和/或胃癌、晚期实体瘤的I期临床试验,其中DAC-002的临床进度在国内TROP-2 ADC药物内处于领先地位。Trop2(人滋养层细胞表面糖蛋白抗々原 2)是由Tacstd2 基因编码的跨膜糖蛋白,在许多癌症中出现差异表ぷ达。Trop2 通过不同的途径向◣细胞发出信号,受多种转录因子的调控。Trop2会向细胞发出自我更新、增殖、侵袭等信号,具有类似干细胞的特性。Trop2 在许多正常组织中表霸道气势达,但相比之下,它在许↓多癌症中过度表达,且 Trop2 的过度表达具有预后意♀义。Trop2 在癌细胞中的表达与耐药性相关。因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义,目前以Trop2为靶点的抗体、抗体偶联物以及联合因为天威用药等多种形式的药物正处于研发中。
                其中,美迪西在多禧生物ADC药物DAC-002的研究中,完成了临床前的药代和毒理学研究,加速了研发进◆程。DAC-002是抗Trop2单抗通∞过智能连接体偶联抗微管蛋白Tubulysin B类似物的ADC药物,用于治疗Trop2三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。
                另外,MUC1 ADC是国内首款靶向Muc1的ADC药物,2021年4月初,多禧生物申报的“注射用重组人源化抗MUC1单抗-Tub201偶联剂“临床试验申请获受理,现已经获得临床许可。其中,美迪西在Muc1新药研发中,提供了包括药效、药代及安全评价等全套临床前研究服务,助力项目成功获批临床。

                多禧生物部分研发管线(图片来源:多禧生物官※网).jpg

                多禧生物部分研发管线(图片来源:多禧生物官网)

                此外,乐普生物等也有多款ADC药物处于临床阶段。乐普生物致力于开发ADC产品。根据Frost & Sullivan资料显示,按临床阶段ADC候选药物的数量统计,乐普生物的ADC候选药物管线在⌒中国处于领先地位。

                乐普生物ADC产品研发管〇线(图片来源:乐普生物官网).jpg

                乐普生物ADC产品研发管线(图片来源:乐普生物官网)

                一站式CXO服务

                国内ADC药物CXO服务需求旺盛,供给侧竞争格局』初成。根据Roots Analysis,目前超过70%的ADC药物生产被外包,全球范围只有不到50家CMO企业∑ 能提供ADC定制生产或/和偶联服务。其中只有十几家企业能提供一站式CDMO服务,具有供应链集成优势,各企业也纷纷通过投资和战略合作来拓展服务范围。
                全球有约250项★处于不同研发阶段的ADC候选药物,未来十年CMO/CDMO市场预期将保持快∏速增长。
                美迪西专注于ADC一站式非临床研究服务,包括Payloads合成、药效学评价、药代动力学评价和安全性评〒价等服务,其中多套项目获批IND。
                美迪西拥有符合国际标准ζ的新药安全性评∮价研究、同位素药物代谢研究及肿瘤药效研究三大研究平台,可一站式完成ADC药物临床前〗药效学、药代动力学及安全性评价研究等服务。

                药效学评价:

                为客户提供成熟的评估ADC体内药效的肿瘤模型,包括多种肿瘤类型,多种建模♀方法,多种属模式生物;并以GLP-like的高标准完成相关评价工作。

                药代动力学评价:

                在ADC药物的体内分析中为多种目标分析物质提供了高质量的测试方法,为客户提供可靠优质的PK数据。

                安全性评价:

                遵循ICH指导原则S6和S9,结合具体项目定制个性化的安全性评价方案,提供符合NMPA,FDA,TGA等国际GLP标准的安全性评价服务,包括:单次和重复∴给药毒性试验(伴随毒代动力学研究)、安全药理、免疫原性检测。
                美迪西可提供ADC Payloads合成服务,有多种不同作用机制的化学Payloads分子供客户▂备选,同时可以定制合成客户所需的一种或几种Payload。公司还可以提供全程项目管理,药【品开发和注册策略咨询以及基于NMPA/FDA的IND申报资料的编制报↑批服务。

                美迪西ADC临床前研发解决方案

                ADC药物的研究没有固定的研究方案,由于偶联方式、药物结构的差异化,每个ADC药物的临床前研究都存在着不同的挑战和难题「。美迪西在ADC的临床前一体化研究方案制定中与客户№深入交流,科研骨干将每一个案例的特点与多◤年实战经验和技术积累相结合,谨慎地将优质实验方案与结果提交到客户手上。
                美迪西在ADC药物临床前药效学、药物动力学及安全性评价︼研究领域已积累了深厚的理论基础和丰富的实践经验。截至目前,美迪西已▆完成8套整体临床前研究项目。其中,6套已获得NMPA IND批件,1套已获NMPA&FDA双许可,并有多个ADC项目在研。
                随着更多创新疗法的出现,期望ADC的将╱来更安全、更有效,更精准靶向,为更多难治性疾病患者带来更多的希望。

                参考文献

                [1] P A Trail, et al.  Cure of xenografted human carcinomas by BR96-doxorubicin immunoconjugates.  Science. 1993 Jul 9;261(5118):212-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8327892[2] Anna Shvartsur, et al. Trop2 and itsoverexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015Mar;6(3-4):84-105. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26000093/[3] Dian Su, et al. Linker Design Impacts Antibody-Drug Conjugate Pharmacokinetics and Efficacy via Modulating the Stability and Payload Release Efficiency. Front Pharmacol. 2021 Jun 23;12:687926. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34248637/
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